La myopathie de Duchenne revisitée

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Article très intéressant à lire et à comprendre suite à la lecture d'une thèse vétérinaire intitulée Validation de nouveaux outils de caractérisation du dysfonctionnement musculaire dans le modèle canin de la myopathie de Duchenne (2008).

Jean-Jacques Perrier a écrit:

La myopathie de Duchenne revisitée

Les lésions musculaires caractéristiques de la myopathie de Duchenne sont aggravées par l'inaptitude des cellules souches du muscle à les réparer durablement. On sait maintenant pourquoi.

La myopathie de Duchenne est une maladie dégénérative des muscles squelettiques due à la mutation du gène de la dystrophine, une protéine indispensable à la stabilité de la membrane des cellules musculaires. Dans les années 1980, les biologistes américains Helen Blau et Woodring Wright avaient suggéré que les muscles des malades ont un autre défaut : une capacité diminuée et altérée par l'âge à se régénérer à partir des cellules souches musculaires. Aujourd'hui, l'équipe d'Helen Blau, à l'École de médecine de Stanford, confirme cette hypothèse en reproduisant ce phénomène chez une souris génétiquement déficiente, qui devient de ce fait un véritable modèle animal de la myopathie de Duchenne.

Les chercheurs sont partis d'une observation. Chez la souris, les télomères, séquences d'ADN qui coiffent l'extrémité des chromosomes et évitent qu'ils ne se détériorent, sont longs comparativement à ceux de l'homme. La différence tient à une enzyme, la télomérase, qui synthétise de l'ADN et maintient les télomères proches de leur longueur initiale au fil des divisions cellulaires. Les cellules de souris produisent la télomérase, mais pas les cellules humaines, sauf certaines cellules souches non musculaires, les cellules germinales et les cellules de l'embryon. Les télomères humains tendent donc à s'éroder avec le temps, ce qui est une des caractéristiques du vieillissement : lorsque le télomère d'un chromosome devient trop court, la cellule correspondante est atteinte de sénescence, ne se divise plus et ne peut donc plus régénérer un tissu.

Un deuxième fait intriguait depuis longtemps les spécialistes du muscle. Chez la souris modèle de la myopathie de Duchenne, la souris mdx, caractérisée par un gène de dystrophine muté, l'affaiblissement musculaire est bien moins intense que chez l'homme, et l'espérance et la qualité de vie sont quasi normales. Helen Blau et ses collègues ont donc pensé que les télomères bien entretenus de la souris mdx protègent ses cellules souches musculaires du vieillissement ; a contrario, des télomères trop vite érodés empêcheraient la réserve de cellules satellites des muscles de remplir son office au bout d'un certain temps.

Pour vérifier cette hypothèse, les chercheurs de Stanford ont produit des souris mdx privées de télomérase en croisant deux souches de souris obtenues dans les années 1990. Résultats : les cellules musculaires ont des télomères raccourcis, contribuent moins à la réparation musculaire et s'épuisent comme chez l'homme. Les souris doublement mutantes, dites mdx/mTR, sont atteintes d'une myopathie reproduisant les graves symptômes de la maladie humaine et progressant avec l'âge. La transplantation de cellules souches non mutées rétablit en partie la capacité régénératrice du muscle.

La myopathie de Duchenne ne serait donc pas seulement une maladie génétique, due à l'absence ou au dysfonctionnement de la dystrophine, mais aussi une maladie des cellules souches musculaires. Celles-ci seraient épuisées par les cycles de régénération successifs et deviendraient de ce fait incapables de réparer les nouvelles lésions cellulaires dues à la dystrophine anormale.

Pourrait-on faire produire de la télomérase aux cellules musculaires pour empêcher cet épuisement ? Impossible sans un contrôle extrêmement strict, car cette enzyme risquerait de favoriser la prolifération de cellules cancéreuses. En revanche, le nouveau modèle animal permettra désormais de tester les thérapies expérimentales, comme la thérapie génique « par saut d'exon », d'une façon beaucoup plus proche de la réalité physiologique du muscle humain, se réjouit Vincent Mouly, de l'Institut de myologie, à Paris (Inserm U974, UMR7215 CNRS, UPMC). Quant à l'épuisement de la réserve réparatrice de cellules souches dû au raccourcissement des télomères, il indique que toute thérapie éventuelle de la myopathie de Duchenne devra être réalisée très tôt, avant que les muscles ne soient trop endommagés.

Source : La myopathie de Duchenne revisitée